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996年7月5日，苏格兰罗斯林城迎来了一个柔和的夏夜，一只历史上最著名的羊静悄悄地降生在了罗斯林研究所附近的一间畜棚里。她出生的当时并没有受到后来那么多的关注，没有媒体的聚光灯在场，甚至于她主要的创造者——伊安·维尔穆特（Ian Wilmut）也对这个时刻一无所知。一直到第二年2月，这只小动物的存在才被公之于众。
![]() 一只注定要走上历史的羊 | Paul Hudson / Wikimedia Commons
这只浅灰白色的小动物看起来和苏格兰山丘上千千万万的小羊别无二致，但她的特别之处很快就引发了世界范围内的大辩论——她是第一只被成功体细胞克隆的哺乳动物，是利用一只成年母羊的乳腺细胞核发育而来的完整生物体。伊安·维尔穆特按照美国乡村歌手多利·帕顿（Dolly Parton）的名字，为小羊起名“多利”。 ![]() 第一只克隆羊 “clone”源于希腊语的“κλών”（klōn，嫩枝），意指用植物嫩枝扦插培育新植株的过程。我们在高中生物书上讲过细胞的全能性，诱导植物体细胞分化发育是相对容易的，有许多植物的营养器官甚至不需要任何诱导即可变成新株。人类在漫长的农业生产历史中摸索出了许多植物无性繁殖方法，自然也想到过能否用同样的方法量产性状优良的动物。
![]() 植物克隆是很容易实现的，犹他州有一个“世界上最大的单体生物”世界纪录，就是一片通过根部发芽，自然生长出来的克隆颤杨林 | Scott Catron / Wikimedia Commons
但生物书也告诉我们，恢复动物细胞的全能性要难得多。在多利之前，人们已经开始了针对动物的克隆尝试，并且取得了一些成功。早在1952年，罗伯特·布里格斯和托马斯·J·金（Robert Briggs and Thomas J. King）克隆了北方豹蛙；1963年，童第周克隆了鲤鱼。生物学技术进展怎么能少得了斑马鱼呢？于是在1981年，斑马鱼也被克隆出来。
逐渐地，人们希望克隆技术的应用到更高等复杂的动物身上。在多利出生前十来年，羊和鼠都已经成功地被克隆过——只不过使用的是早期胚胎细胞而非体细胞（这听起来更像是一种辅助生殖技术而非复制）。显然，核移植克隆在低等的（或者说原始特征较多的）动物和分化程度低的细胞上更容易实现，这也凸显了多利的意义，正如上文所说的，这是第一次成功使用体细胞核完成的哺乳动物克隆。
![]() 多利的诞生，还记得中学课本吗？| Squidonius / Wikimedia Commons
她的细胞核供体是一只芬兰-多塞特绵羊，卵细胞供体是一只苏格兰黑面羊，很显然，多利的性状应该由细胞核决定，她理所当然地也是一只芬兰-多塞特绵羊。
![]() 克隆是危险的技术吗？ 克隆多利的过程说不上多顺利，与多利同期的共有277个受试卵，只有13个发育成胚胎，胚胎经移植后，最终出生的只有多利一根独苗。成功的比例是1:13:277，可见在九十年代的当时，体细胞移植克隆还是一项很不成熟的技术，但这未能阻止人们热烈的讨论和展望。
回首远去的二十世纪，生物医学领域的许多进展极大地改变了人类生活方式和社会形态，如青霉素的发现、探明遗传结构、消灭天花等等。多利的诞生也是其中一项，但与前几者不同的是，多利的诞生推动了人类对自身意义的认识。
![]() 《银翼杀手2049》，讲述作为奴隶的克隆人和屠杀克隆人的人类的故事 | Brecht Bug / Flickr
夸张点说，自多利被公之于众的那一刻起，“人类”的定义即发生了变化，如果说在此之前还可以借口技术空白来逃避，那么人类现在不得不面对这个问题了：
“人类会克隆人类吗？”
在多利出生之前，克隆人更多是作为科幻小说的题材，或作为一种技术可能性被提出来（比如《银翼杀手》），许多人都认为那是近期无望实现的内容。然而随着多利的出现，社会对克隆技术的观点急转直下，有人甚至认为科学的发展已经触及到了毁灭人类的边缘。在文艺创作中，“克隆”这一历久弥新的科幻题材再次大放异彩，《第六日》《逃出克隆岛》《月球》等电影就是这一思潮的反映。
![]() 如今克隆人也不是不可能 | Medspace / Wikimedia Commons
不过，艺术创作只是艺术创作。至少在当下，克隆人类并不在任何研究者的计划之内，而且也缺少物质基础。完全复制的动物克隆意义相当有限，人们已经认识到物种保护的本质之一是遗传多样性的保护，单纯增加个体毫无意义。1998年，国内有科研团队立项用异种核质克隆（将大熊猫体细胞核放入其它动物去核卵母细胞）来繁育大熊猫，项目起初取得了一定进展，而后，胚胎合成失败率居高不下，再加上保护观念的转变，最终将“以克隆拯救物种”的思路被否定了。
![]() 多利生而苍老？ 更何况，生命是与环境互动过程中产生的复杂系统，人更是社会关系的总合，克隆熊猫大军或者克隆人大军暂且只能是科幻。克隆多利更现实的意义应当在于医疗研究方面的可能性，例如定向克隆器官、复制基因工程动物甚至是诱导人体自我再生。就在多利出生之后的短短几年里，生物医药公司立项进行的器官克隆培养研究如雨后春笋般出现，要知道那时候人类的自我认识远没有今天清晰，人类基因组计划还要差不多十年后才会完成。
![]() 《侏罗纪公园》展现了对复活灭绝动物的想象 | Frank Vincentz / Wikimedia Commons
不过，克隆热潮似乎很快被泼了冷水。2003年的今天（2月14日），六岁半的多利在罗斯林研究所内去世，没有活到一只绵羊的平均寿命——十一至十二岁，死因是肺病和关节炎。当时主流观点认为，多利出生时的遗传年龄已经是六岁，与细胞核供体相同。
其实在多利出生之际，就有人发出过类似的担忧，二十世纪更早一些时候发现的端粒机制似乎暗中决定了多利早衰的命运。端粒是染色体末端的一些基本单元为TTAGGG、重复500到3000次的碱基序列，与一些蛋白质结合在一起（这是说哺乳动物的端粒，其他生物类群的端粒序列和重复度有所区别）。遗传物质每分裂一次，端粒就缩短一段，以保护染色体本身不受损坏。
![]() 简单言之，端粒像鞋带末端包起来的东西，每次染色体复制，它都会磨损一些 | Ultrabem / Wikimedia Commons
原始状态干细胞中的端粒是最长的，当端粒缩短到无时，细胞分裂就会损坏染色体本身，导致细胞死亡。在一些细胞（如卵细胞）中，则装有延长端粒的酶，而端粒酶则是体细胞中普遍缺乏的。“克隆羊早衰”观点的反对者认为卵细胞内既然自带端粒酶，说不定会通过某种机制来延长体细胞过短的端粒。
![]() 克隆技术的未来 现实似乎站在了悲观者的一边，1999年的一份研究显示多利的端粒确实较短，暗示多利可能经历了过度的衰老，看起来体细胞克隆似乎马上就要过气了。但后续跟进的报导提出了反对意见，罗斯林研究所表示并未在多利身上发现早衰迹象，多利欠佳的健康状态可能是因为长期室内生活引发的肺部病变造成的。
而2016年新的研究更进一步，报导了13只克隆羊健康地活到了八岁，其中4只来自多利相同的细胞系。在它们身上没有发现任何衰老性疾病的证据，基本上排除了体细胞克隆的不利影响，也说明多利的夭折很可能是实验过程中的偶然。
![]() 多利的死因并不是细胞衰老 | Sgerbic / Wikimedia Commons
这无疑是生物医学领域的好消息，不过目前的研究方向，还是主要集中在诱导干细胞技术（iPScell），也就是利用诱导因子使成熟体细胞去分化，回复到干细胞状态。如今的iPScell技术发展很快，应用也已相当广泛，不过也产生了许多科学造假现象。
时至今日，人们并没有完全理清体细胞克隆动物背后的机理，多利和她的后继者给我们带来了越来越多有待探寻的机制和需要辨明的道德伦理议题。尽管完全的人类克隆不会被允许出现，但在未来，相关的衍生技术仍有可能会被用来改造人类自身，甚至——重新定义人类。
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發表於 2022-5-21 13:38:31
狗仔卡
